- 什么是气管痉挛?
- 诱发性支气管痉挛
(exercise-induced asthma,EIA)是一种在剧烈后发作的短暂性支气管痉挛和支气管阻力增高的病理现象,可发生在任何年龄，影响患者的正常活动和生活质量。EIA的临床表现与其他形式的哮喘没有本质区别，只是发作的时间短暂。EIA是否是哮喘的一种类型现在还有争议。支气管哮喘的病理特征表现为支气管非特异性炎症和支气管平滑肌收缩，而EIA主要是支气管平滑肌收缩。因此，大多数哮喘患者运动后都会出现不同程度的哮喘症状，但确实有一部分患者，运动是唯一的激发因素。大约40%的过敏性鼻炎的儿童没有支气管哮喘的临床症状，但可有EIA表现，所以EIA也可以认为是支气管哮喘的一种特殊类型。
1 流行病学
据统计，90%的哮喘患者一生中会出现EIA症状，运动员和儿童尤为明显。Wilkerson［1］报道，运动员的EIA发病率大约为3%～11%，其中冰球运动员高达11.5%［2］。哮喘儿童EIA的患病比率大约为70%，40%左右的过敏性鼻炎患者患有EIA［3］。一般认为，有严重支气管哮喘症状的儿童，EIA的发生率更高，但其对运动的敏感程度与哮喘症状的严重程度无关［4］。
2 临床表现
EIA一般在运动后8 min～15 min后发作，运动停止后60 min内缓解［5］，干冷环境下更易发作。表现为咳嗽、气喘、呼吸困难等。某些哮喘患者在连续、反复运动时，在运动激发后的一段时间内症状会减轻或消失，称为哮喘不应期，一般持续2 h；部分患者会出现迟发性EIA现象(late exercise-induced asthma)，表现为在症状消除后3 h～8 h再次出现症状或第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)下降［6］。EIA应与运动性咳嗽相区别，后者表现为在运动期间和运动后出现咳嗽，发生时间与EIA相同。即使在运动前使用舒喘宁和色苷酸钠也不能阻断，这也正是它与EIA的主要区别。而且运动性咳嗽的患者不一定具有哮喘患者典型的支气管高反应现象。
3 EIA的诊断
3.1 标准诊断方法
根据Eggleston等在1979年确定的诊断标准：运动后高峰呼气流量(peak expiratory flow，PEF)或FEV1较基础值下降>10%为EIA的诊断标准。
3.2 筛查方法
无负载跑步哮喘筛选试验(free running asthma screening test，FRAST)可用于大规模人群筛选［7］。
3.3 诊断指标的评价
使用PEF指标筛选诊断EIA的敏感性为46.7%，特异性96.7%；使用FEV1指标筛选EIA的敏感性为56.7%，特异性为100%［8］。在使用峰流速仪筛选EIA时，专业人员(如医师)的检出率高于非专业人员(如体育教师)，二者比率为21.7%∶14.9%［9］。
3.4 辅助诊断方法
运动激发试验可作为EIA诊断或评价药物的手段。在诊断儿童EIA时，可使用重复吸入干燥空气，控制心率的标准运动(踏车)激发试验的方法［10］。69%的EIA或过度通气诱发的哮喘患者对吸入155 mg～320 mg的甘露醇(干粉)有反应，FEV1的下降范围在24.4±6.2%。此方法简单、方便、廉价、快速，可作为EIA的辅助诊断手段［11］。
4 发病机理
目前，EIA的发病机制有以下假说［5］：①运动时过度通气引起支气管温度下降，可直接刺激支气管平滑肌产生去极化收缩。支气管平滑肌的ATP酶活性下降，引起“寒冷性收缩”。增强迷走神经活性，刺激肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒，释放炎症介质，导致支气管粘膜充血水肿，平滑肌痉挛，支气管阻力增高；②运动后支气管快速升温，水分丢失，引起支气管壁血管扩张，支气管粘膜上皮渗透压增加，引起肥大细胞脱颗粒，释放炎症介质；③运动可诱发微血管效应，导致支气管壁反应性充血水肿，类似炎症反应过程，由此引起支气管狭窄而诱发哮喘。关于迟发性EIA的发病机理还不清楚，可能与过多使用短效肾上腺素β2受体兴奋剂有关。
目前认为有多种炎症介质参与了EIA的发作过程，其中重要的有前列腺素(prostaglandin，PG)、组胺、白三烯(leukotrienes，LTs)等。Kikawa等在1992年证实，儿童患者尿中PG，成人患者血中组胺、LTs浓度增加。组胺由肥大细胞和嗜碱细胞释放，具有很强的支气管收缩作用。Bianco等发现，哮喘儿童吸入消炎痛可抑制运动促发的支气管收缩和血氧饱和度的降低，这可能与消炎痛促使支气管局部PG合成或支气管内离子转运受限，从而产生抗炎作用有关。可见，PG 和LTs共同参与了EIA的发病过程。LTs对支气管粘膜的收缩作用比组胺大200倍以上，除此以外，1992年Spetir等认为，LTs 也能增高微动脉的通透性和收缩微动脉，与组胺、5-羟色胺协同，共同促进炎性水肿的形成。目前，认为此过程是EIA非特异支气管反应性增高的主要机制。EIA与血管现象有关，感觉神经肽如P物质速激肽可通过神经肽的受体引起血管扩张、微血管渗透增加、粘膜增厚，增加支气管平滑肌的收缩作用。神经激肽受体拮抗剂可改善EIA的支气管狭窄［12］。Cohen等［13］证实，作为重要抗氧化剂的维生素C对支气管高反应患者的EIA有保护作用，提示由氧化作用产生过度的炎症细胞在EIA的发病过程起一定作用。近年来发现，T辅助细胞亚群TH1/TH2在哮喘发病过程中起很重要的作用，哮喘患者表现为T辅助细胞亚群的平衡遭到破坏：TH2的活性增高，TH1的活性相对下降［14］。EIA的发病过程中，T辅助细胞亚群同样也起作用。研究发现，EIA患者外周血中低亲和力IgE受体阳性的B淋巴细胞，CD25阳性的T淋巴细胞明显增多，提示TH2淋巴细胞活性较高［15］。
5 EIA的治疗
预防发作是防治EIA的主要目标，具体方法包括非药物疗法和药物疗法两方面［5］。非药物疗法包括避免吸入干冷空气，运动前做好准备活动，保持支气管湿润温暖，适当氧疗。常规的哮喘治疗药物对EIA有很好的治疗预防效果。大多数哮喘患者，只需在运动前吸入常规剂量的肾上腺素β2受体兴奋剂或色甘酸钠即可预防EIA的发作。大约8%的患者需要2种药物合用才能预防EIA的发作；2%的患者需要3种或更多的药物联合应用才能控制症状。具体包括：①吸入肾上腺素β2受体兴奋剂能够有效防止和缓解EIA发作。运动前15 min使用短效肾上腺素β2受体兴奋剂沙丁胺醇可预防80%以上EIA发作，药效持续时间不超过3 h，但长期使用短效肾上腺素β2受体兴奋剂会增加迟发EIA的发生率［16］和支气管对非特异性强烈刺激的敏感性，甚至会导致致死性哮喘。长效肾上腺素β2受体兴奋剂如沙美特罗和福美特罗,药效持续时间长，可以更大程度地改善哮喘症状和肺功能，减少短效肾上腺素β2受体的使用数量［17］，运动前30 min使用沙美特罗可有效预防EIA的发作，药效持续时间可达12 h［18］。但长期使用长效肾上腺素β2受体兴奋剂会增加支气管对非特异刺激的敏感性和对短效肾上腺素β2受体兴奋剂的耐受性［16］。如单独使用肾上腺素β2受体兴奋剂雾化吸入效果欠佳，可加用色甘酸钠或尼多酸钠(Nedocromil)雾化吸入，可预防98%的EIA发作。②糖皮质激素类药物对EIA的预防作用较弱，长期规则使用(>4周)有助于预防并缓解运动性支气管痉挛，与肾上腺素β2受体兴奋剂联用效果更好。③白三烯受体拮抗剂Montelukast和Cinalukast 是近年开发出来的哮喘防治药物。长期使用，对中度和病情不稳定的EIA患者有明显的保护作用［19］。前者1次/d，可提供12 h～24 h的保护作用，这一点，对于职业运动员尤其重要，因为Montelukast已被国际奥委会和国际运动员联合会批准使用［20］。④茶碱类药物对EIA的预防效果不如β2受体兴奋剂，但选择性磷酸二脂酶抑制剂扩大了茶碱类药物的抗炎及舒张支气管作用［21］。⑤抗组胺药物中特非那丁防治EIA的效果较好，无嗜睡副作用。钙离子通道阻滞剂可阻断肥大细胞脱颗粒，对EIA有一定的防治效果。抗胆碱能药物可作为主要治疗手段的补充［21］。新的治疗药物还包括吸入肝素、速尿。运动前使用5-脂肪氧化酶抑制剂——ABT-761可预防或减轻EIA的发作(减缓FEV1的下降)［22］。